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薬物動態のデータ、補足と追記。

 今回の記事は、先発品と後発品の標準製剤の薬物動態データを比べた、
前回の記事の補足と追記である。

前回の記事はこちら。

「これ、本当に同じ薬か?薬物動態のデータに驚愕」(2012/11/22)

http://tukutteha-mitamonono.cocolog-nifty.com/blog/2012/11/post-811b.html

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 後発品のデータを見比べた訳ではなくて、
先発品の薬物動態のデータと、後発品の試験に使われた「標準製剤」のデータで、
どれくらいばらつきがあるか、を調べた。

 結果、先発と後発の差なんて問題にならないほど個人差(?)があることが
明らかになった。今までの議論って、いったい何?と思うほどの。

 もっとも、私の転記ミスなんかもあったんだけどね。(汗)
当該記事は11/24時点で追記もしているので、見ていない人は確認して欲しい。

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 さて、前回のデータの問題点は大きく目に付くところで3つあった。

1つ目。

先発品の試験データのCmax、AUCが、後発品試験データ(の先発品データ)より
圧倒的に大きい。具体的には、Cmaxが1.5倍、AUCで2倍以上。

2つ目。

T1/2が、短いもので5.6時間、長いもので9.2時間とばらつきが大きい。

3つ目。

Tmaxに数字にばらつきが大きい。

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 さて、3つ目のTmaxの数字は、実は私が書き間違えていただけだった。(汗)
実際は、2時間ちょいで、ほぼ問題なかった。

 今回の補足は、1つ目のCmaxについて。

アレジオン錠20mgのインタビューフォームをリンクしておく。

http://www.bij-kusuri.jp/products/attach/pdf/al_t10_if.pdf

19pから、薬物動態の項目になる。

(1)の成人への単回投与のデータが、Cmax36.4ng/mlになっている。
ここで注目してほしいのは、(2)の反復投与のグラフ。

(2)の反復投与試験はグラフだけで、結論として「蓄積傾向はなし」で、
具体的なパラメータは数字としては見えないけれども、
・・・このグラフを見る限り、Cmaxはせいぜい25ng/ml程度だ。

 また、(5)の食事の影響をみるグラフにも注目。
ここでも数字はなくて、グラフだけで読み取るしかないが、
空腹時のデータで、Cmaxは25ng/mlに届いていないのが分かる。

 試験人数は、(1)が6人、(2)も6人。(5)は16人だ。

 つまり、アレジオン20mgのインタビューフォームからだけでも、
添付文書上のCmax36.4±6.8ってのは、相当大きな値だと分かる

 Cmaxがこれだけ大きければ、AUCが大きくなるのも当然だ。

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 ようするに、アレジオンの添付文書上のパラメータ、
CmaxやAUCは、(意図的に?)かなり高めの数値が出てしまった
単回投与試験をそのまま採用している、ってことだろう。

 これが、1つ目の謎の裏事情・・・だと思う。
まぁ、それくらいの個人差はあるよ、ってことでもあるが。

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 実際に妥当かどうか調べるためには・・・
各後発品の「生物学的同等性試験」からデータを引っ張ってきて、
全部まとめて統計処理してみる、という手はあると思う。
 学術的には、メタアナリシスってやつかな。

 これは、さすがに本気でやる気はしないけれども・・・
ぱっと見た感じでは、アレジオン錠の単回投与試験のみ、
相当な「ハズレ値」になっている印象を受けるので、
全体的に他のデータと合わせると、まぁ「ありえる」範囲なんだと思う。

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 最後に残った謎。T1/2のばらつきについて。

 これは、本当にそれくらいの個人差がある、ってのが正しいんじゃないかな?
Tmaxはそれほど差がないところから考えると、
吸収に関しての個人差はあまりないけれども、
代謝、排泄に関してはかなりの個人差が出る、ということだろう。
 アレジオンはほとんど代謝を受けずに腎から排泄される。

 ってことは、人間の腎機能ってのはそれくらいの個人差があるってことか。
吸収の個人差よりも、代謝、排泄の個人差が大きいってのは・・・
感覚的にも納得できるところではある
 代謝されないってことは、初回通過効果はほとんどないだろうし。

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 さて、こっから先はオマケ。

 アレジオンのデータが派手にばらついているのは分かった。
当然、他の薬はどーなんだ?となるわな。

 そこで、追加で2つほど調べてみた。

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 一つ目はロキソニン。

データは先発と、後発3種とった。

ロキソニン錠60mg
http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/1149019C1149_1_03/

ロキソプロフェン錠60mg「EMEC」
http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/1149019F1480_1_04/

ロキソマリン錠60mg
http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/1149019F1382_1_07/

ロブ錠60mg
http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/1149019F1544_1_03/

                      Cmax         Tmax            AUC             T1/2

ロキソニン錠60mg      5.04±0.27   0.45±0.03               1.22±0.07
(n=16)

ロキソプロフェン錠60mgEMEC   5.47±2.10   0.46±0.17    8.57±1.10    1.48±0.22
標準製剤                         5.43±1.68   0.48±0.27    8.29±1.46    1.50±0.26
(n=14)

ロキソマリン錠60mg        6.51±1.52   0.48±0.12    9.51±1.97    1.12±0.23
標準製剤                        6.47±1.46   0.39±0.19    9.55±1.58    1.13±0.13
(n=14)

ロブ錠60mg              6.71±1.98    0.5±0.2     11.01±3.09    1.4±0.3
標準製剤                        6.98±1.93    0.6±0.3     11.17±3.14    1.4±0.2
(n=14)

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 ロキソニンは、添付文書にAUCが入ってなかったため省略。
(厳密には活性代謝物なんかの問題があるので、入れなかったんだろう。)

 データを見ると、ある程度のばらつきはあるけれども、
アレジオンに比べるとよっぽど綺麗なデータ、といえると思う。
試験人数が後発品よりも先発の方が多いところもポイント。

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 続いて、血圧の薬であるところのノルバスク。
実は、アムロジンとノルバスクを比べてやろう、と思ったんだけど、
この二つの添付文書は同じデータだったので。w
(同じ試験から引用したんだろう。)

ノルバスク錠5mg
http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/2171022F1029_2_06/

アムロジピン錠5mg「あすか」
http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/2171022F1193_2_03/

アムロジピン錠5mg「ケミファ」
http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/2171022F1266_1_08/

アムロジピン錠5mg「サワイ」
http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/2171022F1282_1_08/

                               Cmax        Tmax          AUC           T1/2

ノルバスク錠5mg         2.81±0.40   5.5±1.4    84.8±15.0    35.4±7.4
(n=23)

アムロジピン錠5mg「あすか」  3.00±0.58   6.9±1.2    104.0±20.1   45.4±9.4
標準製剤             3.07±0.46   7.0±0.9  106.6±19.6   42.6±10.6
(n=12)

アムロジピン錠5mg「ケミファ」   2.28±0.62   7.5±1.6    88.9±27.2    43.8±8.0
標準製剤             2.12±0.37   7.5±1.7    81.3±16.8    45.7±13.8
(n=12)

アムロジピン錠5mg「サワイ」   2.79±0.55   6.4±0.5    94.6±18.3    35.7±4.9
標準製剤             2.66±0.53   6.3±0.5    90.1±16.4    36.5±5.0
(n=9)

 と、このデータも先発品が一番試験人数が多くて23人。
後発品の方が少なくなっている。

 さすがにロキソニンよりはばらつきが大きいけれども・・・
今度は逆に、数字が大きすぎて気にならないなぁ。w
・・・というか、アレジオンのショックが大きすぎて、感覚がマヒしてるのかも。
最初にこれで調べていたら、これでもバラツキが大きい、と感じるかな?

 正直、アレジオンほどの驚きはない

.

 どれを調べてみてもわかることは、データ上では、
先発と後発の差よりも、個人差の方が大きい」と言うことだろう。

 とりあえず、調査はこれで打ち止めにする。
また、面白いデータを見つければ記事にするかもしれないけれども。

 まぁ、なんだ。薬物動態のパラメータとにらめっこして、
どこのメーカーの後発品にするかを考える、なんてことは、
全くの時間の無駄だ、とわかったことが一番の収穫だと思う。

.

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コメント

また色々と調べていただきありがとうございます!

こういうのぜひまたやってほしいです。
おもしろいですね~!

アムロジンとノルバスクは残念ですね…
ぜひどうなるか知りたかったです。

OD錠は添加剤などが違うようですが、普通のは全く同じなんですねぇ~。

でも、機械や若干の条件の違い(添加剤の割合とかも若干違ったりはないんですかね?)で少し差がつく可能性がないともいえないような…。

また、イトリゾールまではいかないまでも同じ薬でもロット間で先発GEぐらい差が出る可能性も捨てきれないような…。

色々疑問がわいてきますね~。

投稿: senzyu | 2012-11-26 22:24

 添加物や条件の違いで差がつく可能性はありますが、
ちゃんとクロスオーバーで試験しない限りわからないですね。
個人差が大きいので、誤差範囲が広すぎです。

 先発と後発で効果の差はあるんでしょうけれども、
薬物動態上は、ほとんど差がないように見えますし・・・。
ブランド力もそうですけど、「薬剤師がどう説明するか?」
でも、効果のほどは変わってくると思います。
 (無責任に?)「先発と全く同じ」と言い放つか、
くどいくらいに「同じとは言い切れない」と自己の責任を
回避しようとするか、で、どれくらい効果に差が出るでしょうね。

 全く同じ薬であっても、渡す人によって
効果が変わるってのは、むしろOTCの方が顕著ですね。

投稿: kitten | 2012-11-28 00:29

はじめまして
申し訳ないのですが2011/12/13のオゼックスの記事に今さらですがコメントしてしまいました。
よろしければ読んでみて下さい。
よろしくお願い致します。

投稿: はるなり | 2012-12-04 21:53

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